アルツハイマー病の発症を防ぐ変異遺伝子の持ち主を特定、アルツハイマー病の進行を食い止める鍵となる可能性を示唆

アルツハイマー病とは、脳の認知機能が低下していく症状で、主に老化が原因で発症するとされています。40代以前にアルツハイマー病を発症する特殊な家系の研究を行ってきた、アンティオキア大学の神経内科医であるフランシスコ・ロペラ氏らの研究チームが、遺伝子変異により67歳までアルツハイマー病が発症しなかった男性を特定することに成功しました。

Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man | Nature Medicine
https://doi.org/10.1038/d41586-023-01610-z

How one man's rare Alzheimer’s mutation delayed the onset of disease
https://www.nature.com/articles/d41586-023-01610-z

ロペラ氏らの研究チームは過去数十年にわたり、45歳から50歳にかけてアルツハイマー病を引き起こすとされる「パイサ変異(プレセニリン1 E280A)」と呼ばれる遺伝的変異を持つ家系の研究を行ってきました。

パイサ変異を保有するこの一族の人物は平均して、44歳頃に軽度の認知障害を発症し、49歳でアルツハイマー病を発症、60歳代でアルツハイマー病の合併症によって死亡することで知られています。

一方で、研究チームは一族の中でも特異な、72歳の時にアルツハイマー病を発症し、74歳で死亡した男性の研究を行いました。研究チームがこの男性の脳をCTスキャンしたところ、男性の脳には、アルツハイマー病を引き起こすと考えられている「アミロイドプラーク」と呼ばれるタンパク質の複合体や、アルツハイマー病が進行するにつれて蓄積する「タウタンパク質」と呼ばれる物質が、重度のアルツハイマー病患者に匹敵するほど蓄積していました。

しかし、道順や記憶に関係する「嗅内野」と呼ばれる領域にはタウタンパク質がほとんど蓄積していなかったことが明らかになりました。

さらに研究チームが男性の遺伝子を調べたところ、統合失調症や自閉症などの脳障害に関連する「リーリン」と呼ばれるタンパク質の遺伝子に変異があることを発見しました。アルツハイマー病におけるリーリンの役割についてはこれまでほとんど知られていなかったため研究チームが男性と同じ変異をもたらすような遺伝子操作をマウスにほどこし、観察を行ったところ、タウタンパク質がニューロンの周りに集まる働きが阻害されることが明らかになりました。

グラッドストーン研究所の神経内科医であるファン・ヤドン氏は「脳に多くのアミロイドプラークがあるにもかかわらず、この男性が長い間アルツハイマー病を発症しなかったという事実は、アルツハイマー病が想定よりも複雑であることを示唆しています」と述べています。さらに「アルツハイマー病にはさまざまな発症要因があり、そのうちのいくつかだけがアミロイドプラークによるものだと考えられます。この病気を最終的に対処するためには、さまざまな治療法が必要です」と論じています。

ファン氏は「これまでの研究の多くは、アルツハイマー病の発症要因に焦点を当てていますが、発症を阻害する可能性がある要素についての研究はほとんどありません」と指摘しています。

一方で「リーリンの変異がタウタンパク質に影響を与えるメカニズムと、リーリンを変異させることでパイサ変異を持たないアルツハイマー病患者を助けることができるのかについては不明で、さらなる研究が必要です」と述べる一方で、「今回の発見は、抗アルツハイマー病研究の扉を開く可能性がある数少ないケースの1つです」と期待感をあらわにしています。